嗜酸性粒細胞在哮喘發(fā)生過程中的作用

哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，具有多種炎癥模式；其中，嗜酸性粒細胞（EOS）是氣道炎癥中重要的炎癥細胞^[1]。C-BIOPRED研究顯示^[2]，使用痰嗜酸性粒細胞水平＞2.5%為界值，可發(fā)現(xiàn)中國有76.8％的重度哮喘患者定義為重度嗜酸性粒細胞性哮喘。嗜酸性粒細胞性哮喘患者通常具有外周血和誘導痰EOS水平以及肺組織內(nèi)的EOS浸潤高于正常人群的特征。

EOS在氣道炎癥發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。EOS可產(chǎn)生獨特的“顆粒”，例如嗜酸性細胞陽離子蛋白（ECP）、嗜酸性細胞堿性蛋白等顆?？烧T導炎癥和/或組織損傷^[3]，破壞氣道上皮細胞完整性，使其出現(xiàn)損傷、脫落情況，誘發(fā)氣道炎癥反應、氣道高反應性，長期不被控制會引起氣道重塑。同時，EOS產(chǎn)生趨化因子和多種細胞因子，從而放大其他炎癥細胞的募集和激活^[4]。

Th2型炎癥通路中存在多種細胞因子，如白細胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4、IgE、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）等^[5]。

IL-5 與EOS細胞表面的IL-5受體(IL-5R)結(jié)合的通路是EOS祖細胞增殖和成熟的關鍵通路，IL-5與EOS細胞的受體結(jié)合可激活細胞內(nèi)信號通路網(wǎng)絡，IL-5也可作用于成熟的EOS，促進EOS從骨髓進入循環(huán)、與趨化因子協(xié)同吸引EOS到外周組織、延長EOS在組織中的存活時間，誘導EOS活化和脫顆粒（圖1）。而成熟EOS自身也會表達IL-5R5。

圖1 IL-5在嗜酸性粒細胞生物學中的作用

IL-4和IL-13共同作用于IL-4受體α亞基（IL-4Rα），在EOS從血液循環(huán)募集到炎癥區(qū)域過程中發(fā)揮作用，一方面可以直接增強內(nèi)皮細胞上的黏附分子的表達，另一方面可以誘導上皮細胞產(chǎn)生EOS趨化因子^[6]。IL-4可促使EOS募集至肺部炎癥部位，進而導致氣道高反應性；IL-13能夠增強平滑肌細胞鈣調(diào)蛋白的敏感性，進而破壞氣道上皮細胞的緊密連接，導致哮喘基底膜增厚、氣道重塑及氣道高反應性^[7]。

IgE作為哮喘發(fā)生過程中的重要細胞因子，可通過與高親和力受體FcεRI和低親和力受體FcεRII或CD23相互作用而發(fā)揮作用。當IgE與FcεRI結(jié)合時，可導致肥大細胞和EOS激活，并釋放促炎介質(zhì)；而CD23可調(diào)節(jié)IgE介導的各種免疫反應，增加促炎介質(zhì)的分泌^[8]。

TSLP是哮喘炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關鍵作用。TSLP可以驅(qū)動下游2型細胞因子的釋放，從而導致炎癥反應，并增加氣道阻塞。同時，IL-4、IL-13等細胞因子可在上皮細胞和免疫細胞中誘導 TSLP，最終促進氣道炎癥^[9]。

EOS在組織中可存活長達14天。存在于人體循環(huán)中的EOS通過重新分布到肝臟、脾臟和骨髓中被清除，但在組織中浸潤的EOS無法主動離開組織進入循環(huán)。EOS的凋亡延遲與哮喘嚴重程度存在密切聯(lián)系，伴有明顯嗜酸粒細胞增多的哮喘病人患有嚴重哮喘的風險也更高^[7，10]。除哮喘以外，多種其它疾病（如EGPA）中亦常見EOS無法清除或過度募集現(xiàn)象^[11]。

現(xiàn)有研究表明，EOS 的凋亡受多種細胞因子的調(diào)控，臨床可通過調(diào)控不同細胞因子的對應通路降低體內(nèi) EOS4。

糖皮質(zhì)激素可有效抑制EOS活性，顯著減少患者EOS數(shù)量；但部分患者存在糖皮質(zhì)激素耐藥現(xiàn)象，即使給予大劑量糖皮質(zhì)激素進行治療，EOS數(shù)量仍居高不下^[12]。此外，糖皮質(zhì)激素引發(fā)的肥胖、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥和脆性骨折等不良反應亦不可忽視，影響患者生活質(zhì)量及心理健康^[13]。

目前，生物靶向藥物在哮喘治療中效果得到肯定。國內(nèi)外指南均指出生物制劑可精準作用于相關靶點^[9，14]，靶向抑制炎癥通路、減少外周血和誘導痰的EOS，進而降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)，改善肺功能，減少口服激素的使用，提高生活質(zhì)量^[15]。

 EOS是哮喘的關鍵炎癥效應細胞，它驅(qū)動炎癥發(fā)生的過程由多種細胞因子驅(qū)動，致使哮喘出現(xiàn)頻繁急性發(fā)作等控制不佳的情況。為高效控制EOS水平，靶向EOS細胞的精準生物制劑治療至關重要；相較于傳統(tǒng)治療方案，靶向藥物可實現(xiàn)更高效的EOS水平控制，為重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者帶來更大獲益。